消化性溃疡的发病机制是胃酸、胃蛋白酶的侵袭作用与黏膜的防御能力间失去平衡。常见的临床病因有以下四种。
一，幽门螺杆菌感染。幽门螺杆菌是消化性溃疡的主要病因，十二指肠球部溃疡患者的幽门螺杆菌感染率高达90%—100%，胃溃疡为80%—90%。同样在幽门螺杆菌感染高的人群中，消化性溃疡的患病率也比较高。故根除幽门螺杆菌可加速溃疡的愈合，显著降低消化性溃疡的复发。
二、药物。长期服用非甾体抗炎药、糖皮质激素、氯吡格雷、化疗药物等药物的患者发生溃疡率比较高。非甾体抗炎药是导致胃粘膜损伤最常用的药物，大约有10%至25%的患者可发生溃疡。
三、遗传易感性。部分消化性溃疡患者有该病的家族史，提示可能的遗传易感性。正常人的胃粘膜内大概有11个壁细胞，平均每小时分泌盐酸22mmol。而十二指肠球部溃疡患者的壁细胞中大约有19亿，每小时分泌盐酸约42mmol，比正常人高出一倍左右。但是个体之间的壁细胞数量也有很大差异，在十二指肠球部溃疡与正常人之间存在显著的重叠现象。
四，胃排空障碍。十二指肠—胃反流可导致胃粘膜损伤。胃排空延迟及食糜停留过久可持续刺激胃窦G细胞，使之不断分泌促胃液。应激、吸烟、长期精神紧张、进食无规律等是消化溃疡发生的常见诱因。尽管胃溃疡和十二指肠球部溃疡同属消化性溃疡。但二者在发病机制上也有不同。