十二指肠内瘘的治疗包括非手术治疗以及手术治疗。
非手术治疗首先是要纠正水、电解质紊乱，并且选用足量有效的抗生素，积极抗感染治疗。此时不建议通过肠内营养的方式补充机体需要的营养物质，而是要通过静脉营养的方式支持治疗。如果临床表现没有明显地好转，并且有逐渐加重时，应该要及时地给予手术治疗。
手术治疗的方式需要根据十二指肠瘘的临床类型，制定合理的手术计划。假如是胃十二指肠瘘，应该要根据胃溃疡的部位、大小，做胃大部分切除手术或者是十二指肠瘘口的修补术。