胆固醇结晶栓塞可以累及全身各个系统，需要与累及多系统的小血管疾病相鉴别。首先需要与系统性自身免疫病肾损害相鉴别，如狼疮性肾炎、ANCA相关性小血管炎等。自身抗体的检测有助于鉴别诊断，而肾活检可以提供病理学的证据。其次，需要与心血管疾病相关的肾损害相鉴别，如细菌性心内膜炎和左心房粘液瘤。超声心动图和外周血培细菌培养可以提供鉴别的证据。
最后，还需要与血栓性微血管病肾损害相鉴别，如溶血尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜。机械性溶血、血小板消耗等有助于鉴别。此外，还需要与表现为急性肾损伤的疾病相鉴别，如急性肾小管坏死、横纹肌溶解、药物性急性间质性肾炎等。各自的临床发展的特点、血清和尿液指标有助于鉴别，肾活检可以提供明确诊断依据。还需要与介入性操作相关的急性肾损伤相鉴别，本病与造影剂引起的急性肾小管坏死鉴别较为困难，肾外表现和肾损伤的临床过程常有助于鉴别。造影剂肾病常在使用造影剂后3到5天内缓解。