十二指肠憩室的确切病因尚不清楚，多数认为是先天性肠壁肌层不足或无力所致。当肠内出现突发性高压或长期持续或反复高压时，肠壁薄弱部、肠壁粘膜及粘膜下层均会出现憩室。由于肠壁外炎性组织形成粘连瘢痕，也可导致憩室。
由于憩室类型不同，其病因也不同。先天性憩室是憩室壁结构包括肠黏膜下层和肌层，与正常肠壁相同，又称真憩室。
原发性憩室是由于部分肠壁先天性解剖缺陷，该区肠黏膜及黏膜下层组织向外突出，因肠压增高而形成憩室。
继发性憩室主要是由十二指肠溃疡的瘢痕收缩或慢性胆囊炎的粘连牵引引起，所以发生在十二指肠球部，又称假憩室。