原发性非IgA系膜增殖性肾小球肾炎的病因及发病机制目前尚不明确，总体来说可能是一种免疫复合物介导的肾脏疾病。
如在系膜增殖性肾炎患者的系膜区发现免疫复合物，如IgG或IgM的沉积，正常情况下肾小球系膜细胞可以吞噬和清除这些沉积的免疫复合物，当系膜的清除功能受到损害后，沉积的免疫复合物可激活补体，而对系膜细胞直接产生破坏作用，引起系膜细胞的增生和系膜基质的扩张。
另外，肾小球系膜细胞除具有单核巨噬细胞样的吞噬作用外，还具有自分泌功能，已知多种细胞因子及炎症介质可以促进肾小球系膜细胞增生和系膜细胞增多。同时激活的系膜细胞，本身也可以分泌各种因子和炎症介质等，进一步促进系膜细胞异常增殖，从而造成恶性循环。
免疫遗传学的异常，尤其是人类白细胞相关抗原亚群的异常分布，可能是系膜细胞异常增殖的一个潜在因素。目前比较肯定的有肾小球的高滤过、高压力，可以引起肾小球系膜的增生和硬化，也对非IgA系膜増殖性肾炎病情的发展有促进作用。