溶血尿毒综合症的病因主要为食用未煮熟的牛肉、火鸡肉，以及污染的火腿、奶酪、牛奶、生菜等，饮用污染的水源、果汁，均可导致溶血尿毒综合征的发生，甚至流行。
而大肠埃希菌毒素与溶血尿毒综合征的发病有密切关系。目前普遍认为，产生志贺毒素的大肠埃希菌是导致儿童典型的溶血尿毒综合征的主要原因。
并且已经从溶血尿毒综合征患者体内分离出6种菌株的血清型，而O157:H7型能产生两种强有力的志贺毒素，主要为志贺毒素1和志贺毒素2。志贺毒素1主要导致出血性肠炎,而志贺毒素2则与毛细血管内皮细胞损伤以及微血栓的形成有关。O157:H7感染后，溶血尿毒综合征的发生率可为2%-7%。