骨髓瘤的发病原因具体不详。
有些患者发生骨髓瘤和周围环境有关。有些患者的生活环境中经常接触有害射线，射线会对骨髓的细胞造成刺激发生恶变，有些患者的工作可能接触有毒物质。比如苯，长期接触高浓度的苯也会对骨髓造成刺激，诱发骨髓瘤的发生。
有些患者长期接触农药或者长期进食被农药污染的食物，也有发生骨髓瘤的风险；有些人发生骨髓瘤可能和不良的生活习惯有关，比如长期吸烟、饮酒。有些患者发生骨髓瘤和遗传因素有关，此病有家族聚集现象。