在临床上，多发性骨髓瘤发病的原因还不是很明确。通常认为电离辐射、慢性的抗原刺激、遗传因素和病毒感染等，都可能和多发性骨髓瘤的发病具有一定的关联。
当一次大剂量或者长期小剂量接受放射线照射的时候，可能引起多发性骨髓瘤的发生。如果在日常生活或者工作当中，经常会接触一些农业的杀虫剂、苯、石油、石棉，多发性骨髓瘤的发病率也会明显地增加。有一部分多发性骨髓瘤具有家族聚集的倾向，尤其是单卵双胎的人，同时发生多发性骨髓瘤的几率会比其他人群高。
而一些病毒的感染，比如EB病毒、艾滋病病毒的感染，可能和某些多发性骨髓瘤的发病有一定的关系。