首先二者的组织来源是不同的。内生软骨瘤是在骨髓腔内出现了以透明软骨组织结构为主的肿瘤；骨巨细胞瘤是在骨的干骺端出现了以多核巨细胞组织结构为主的肿瘤。
其次，好发部位也不同。内生软骨瘤好发于短管状骨，主要是见于手足部的骨质。骨巨细胞瘤好发于骨的干骺端，常见于胫骨近端、股骨远端或者肱骨的近端，以及桡骨的远端，常见于长管状骨的干骺端。
另外，性质也并不相同。内生软骨瘤是属于良性肿瘤，但是有低度的恶变风险。骨巨细胞瘤原则上认为是良性肿瘤，但是有较强的侵袭力、破坏能力，而且还有一定的转移能力，所以有些学者认为它是一个低度恶性的肿瘤。
另外治疗方式上，内生软骨瘤主要是以病灶刮除、灭活、植骨为主。骨巨细胞瘤还是涉及到病灶的清除、灭活、植骨或者进行骨水泥的填塞等治疗方式。