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干燥综合征的发病机制目前尚不明确，可能和感染、遗传有一定的关系。因为家属发生类风湿关节炎、发生干燥综合征、系统性红斑狼疮的患者要明显的高于阴性患者，所以认为干燥综合征是多基因遗传或者易感基因遗传的风湿免疫性疾病。除遗传原因以外，目前认为有感染性的因素，比如EB病毒的感染、巨细胞病毒的感染，可能是诱发干燥综合征发病的重要的因素。雌激素的水平也和干燥综合征的发病有一定关系。因为患者多是绝经期以后的老年患者，干燥综合征的可能性增加，所以认为雌激素水平的下降也是干燥综合症发病的原因。
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