近年来，志贺氏菌对各种药物和抗生素的耐药性逐年增加。目前，常用的抗菌药物如磺胺、链霉素、氯霉素、四环素等多有耐药性，临床疗效相应降低。
抗生素的选择应根据当地流行毒株的药敏试验结果或患者粪便样本的培养，以避免无针对性的滥用。注意在某些部位轮换用药。抗菌药物疗效评价以粪便培养的负转化率为依据，治疗结束时负转化率应在90%以上。可以使用喹诺酮类、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶等药物治疗。
出现明显症状的患者，必须卧床，并根据肠道传染病进行消毒隔离。饮食以流质饮食为主，当情况好转时，可以用粥、面条等。