子宫平滑肌瘤的确切病因还不明确，子宫平滑肌瘤的发生与遗传有一定的关系。
细胞遗传学研究显示25%~50%的子宫平滑肌瘤，存在细胞遗传学的异常，包括12号和14号染色体长臂片段相互换位、12号染色体长臂重排、7号染色体长臂部分缺失等。此外，因子宫平滑肌瘤好发于生育期，青春期前少见，绝经后萎缩或消退，提示其发生可能与女性激素相关。
生物化学检测证实，子宫平滑肌瘤中雌二醇的雌酮转化明显低于正常肌组织，肌瘤中雌激素受体浓度，明显高于周边肌组织，故认为子宫平滑肌瘤组织，局部对雌激素的高敏感性，是肌瘤发生的重要因素。
研究还证实，孕激素有促进肌瘤有丝分裂、刺激子宫平滑肌瘤生长的作用。