系统性硬皮病主要是由于遗传因素以及环境因素和免疫功能紊乱等多种因素共同作用而引起的，其实硬皮病具体的发病原因和发病机制，尚不完全清楚。
但据专家研究发现，通常与基因有一定的关系，经多年的研究表明，硬皮病是一种由多种基因及通路参与的复杂免疫性疾病，所以具有一定的遗传倾向，而且会存在家族聚集性，而且还有着种族差异，所以本病是具有遗传易感性的。
此外，还与某些环境因素，如一些病原体的感染，如细菌、病毒和某些衣原体、真菌等的感染相关，通常是多种因素诱发了体内免疫功能紊乱，从而促使了疾病的发生。