造成二尖瓣关闭不全的原因有许多，但凡导致二尖瓣瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌，以及左心室结构和功能异常的因素，都可引起二尖瓣关闭不全。
如风湿性心脏病、瓣叶黏液样变性、瓣环钙化，以及先天性二尖瓣裂等，因二尖瓣瓣叶、瓣环异常，就可引起二尖瓣关闭不全。又如腱索或者乳头肌过长，导致二尖瓣瓣膜脱垂、乳头肌功能不全等，也可引起二尖瓣关闭不全。一些心脏疾病，如梗阻性肥厚性心肌病、扩张性心肌病等，由于左心室肥大，就会导致二尖瓣关闭不全。像冠心病等缺血性心脏病，导致左心室室壁运动异常，或者是左心室发生重构以后，也会导致二尖瓣关闭不全。
最后，一些急性创伤导致腱索或者乳头肌断裂，也会引起急性二尖瓣关闭不全。