膈下脓肿大多继发于腹腔脏器的穿孔，比如说十二指肠、阑尾穿孔等。
腹腔很多疾病都可以发生穿孔，比如说胃、十二指肠穿孔、胆道穿孔、阑尾穿孔等，发生消化道穿孔后会有大量的消化液和细菌进入到腹腔，导致患者出现弥漫性的腹膜炎。由于膈下属于腹腔相对较低的部位，腹腔内的脓性分泌物容易积聚到膈下，从而导致膈下脓肿的发生。
腹腔手术也是诱发膈下脓肿的原因之一，腹腔手术的过程中可能会诱发腹膜的感染，也会使患者发生腹膜炎。