被巨细胞病毒感染过有抗体，可以中和外源性的巨细胞病毒感染，但不能够防止体内淋巴细胞内长期潜伏的巨细胞病毒被再次激活，引起感染。
当人体的免疫功能低下时，比如骨髓干细胞移植、器官移植、长期应用免疫抑制剂或者HIV发病时，均可以使淋巴细胞内潜伏的巨细胞病毒被再次激活，引起感染。巨细胞病毒再次被激活后可以没有临床症状，也可以有各种不同的临床表现，可以引起巨细胞病毒肺炎、肝炎、视网膜炎、脑炎、胃肠炎等，也可以引起系统性感染。一般病情的严重程度与免疫抑制的强度有关。
巨细胞病毒被激活后，仍然可以应用更昔洛韦抗病毒治疗，但通常疗程非常长。