对于肝功能衰竭的诊断，在临床上主要与以下三种疾病进行鉴别诊断。
第一是败血症、败血症与急性肝衰竭有很多相似之处，比如说他们都能够出现脑病、黄疸、凝血功能的异常，所以有时候容易被误诊为急性肝衰竭。第八因子检测有重要鉴别诊断意义，第八因子在急性肝衰竭是正常，败血症时则降低。
第二个诊断就是急性妊娠脂肪肝。临床上急性肝衰竭与急性妊娠脂肪肝很难鉴别，二者重叠时出现是更难以鉴别。因为急性妊娠脂肪肝，它能够引起急性肝衰竭。但两者的处理是相同的，都是终止妊娠。
第三种是淤胆型肝炎。淤胆型肝炎与急性肝衰竭也有很多相似的地方，特别是由于其他原因导致严重消化道症状时。但是二者的治疗却很不相同，因此应该要注意二者的鉴别。淤胆型肝炎的特点是常有梗阻性黄疸的临床和生化检查特征，但是B超检查却没有肝内外胆管扩张。凝血酶原时间和凝血酶原活动度检查一般正常或轻度异常。肝脏不缩小，甚至肿大，一般不会发生肝性脑病。所以在临床上急性肝衰竭常常与这三种疾病进行鉴别诊断。