局限性胸膜间皮瘤的病因目前尚不明确，但可以肯定的是该病患者一般无明确的石棉接触史。弥漫性胸膜间皮瘤的发病原因，目前公认的是与接触暴露石棉的职业因素有关。
石棉是弥漫性胸膜间皮瘤的首要致病因素，另外某些天然纤维，如毛沸石和氟浅闪石、或人工纤维、电离辐射和猿猴空泡病毒40，是弥漫性胸膜间皮瘤的潜在致病因素和协同因素。
遗传因素可增加弥漫性胸膜间皮瘤的易感性，做好职业防护，可以有效的预防弥漫性胸膜间皮瘤。