手指硬皮病具体的发病原因和发病机制目前尚不完全清楚。但一般认为与遗传易感性和环境因素密切相关。经研究发现疾病通常存在有一定的基因，所以说是与遗传有一定关系的。
另外环境因素中目前已经明确有一些化学物质，比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、环氧树脂、博莱霉素等，都可以诱发硬皮病样的皮肤改变以及内脏纤维化。所以通常硬皮病的发生是与物理化学因素刺激等有关的，而且通常与性别也有一定的关系。因为育龄期女性发病率明显要高，所以雌激素也与疾病的发生有一定的关系。