血清高密度脂蛋白胆固醇增高的原因目前尚不是很清楚，可能与少至中量饮酒、运动，以及服用某些雌激素类药物，如胰岛素、维生素E、肝素等有关。如运动员、服用避孕药的妇女，通常可检测到血清高密度脂蛋白胆固醇水平偏高。
一些病理性因素如慢性肝病，由于肝功能受损，可引起血清高密度脂蛋白胆固醇水平增高；此外，也可见于遗传性高密度脂蛋白胆固醇血症的患者。
在健康人群中，血清高密度脂蛋白水平增高是心血管疾病的一个保护因素，具有介导胆固醇逆向转运、抗氧化、抗血栓、促纤溶作用，故能降低患动脉硬化及冠心病的风险。