多种病毒、寄生虫感染、溶血等血液病、心脏病以及遗传代谢性疾病都可以导致肝脾肿大。
除了肝脾的大小超出了正常范围以外，还会出现原发病的表现，比如体温增高或者体温不升，患儿不吃奶，体重不增，黄疸见于感染性疾病，比如新生儿败血症。半乳糖血症可以出现呕吐、低血糖惊厥或者白内障。阻塞性黄疸还可以出现特有的白陶土样大便。
新生儿溶血还会出现贫血、黄疸、酪氨酸血症、半乳糖血症等遗传代谢性疾病，会出现特殊面容、毛发异常、骨关节改变。全身疾病累及肝脏引起来的肝脾肿大，需要临床表现结合肝功能检查，综合评估肝脏受损的程度。