胆囊癌的病因至今还不是很明确。
胆囊癌的发生首先与胆囊结石的长期存在有一定的关系，这是由于胆囊结石的长期刺激和损伤，可以引起胆囊黏膜上皮细胞出现化生和异型的增生，从而导致癌变的发生。而胆汁内可能会含有较高浓度的致癌物质，同样会刺激发生胆囊癌。
胆囊的腺瘤样息肉有一定的癌变倾向，特别是当胆囊的腺瘤样息肉与胆囊结石同时存在的情况下，发生胆囊癌的几率会进一步地增高。此外，胆囊腺肌性增生、黄色肉芽肿性胆囊炎、瓷化胆囊均可以发生癌变。