强直性脊柱炎病因目前尚不明确，它很可能是在遗传因素的基础上受环境因素，包括感染等多方面的影响而致病。
遗传因素在强直性脊柱炎的发病中具有一个非常重要的作用。一般认为和HLA-B27、人类白细胞抗原B27有直接关系，HLA-B27阳性者强直性脊柱炎发病率为10%～20%。在众多因素中免疫因素也是其中一个病因。
有人发现60%强直性脊柱炎患者，血清补体增高、大部分病例有IgA型类风湿因子、血清C4和IgA水平显著增高。创伤、内分泌、代谢障碍和变态反应等亦被疑为发病因素。