重叠综合征的诊断，主要是先满足一个以上的免疫系统疾病，两个免疫系统疾病同时存在，即为重叠综合征。这两个免疫系统疾病的诊断一定要充分，并且不能用一个病来解释这两个疾病，才能考虑是两个疾病的同时存在。
比如系统性红斑狼疮合并了系统性硬化症，这样的患者有手指的、面部的、皮肤的紧硬，同时又有脱发，有口腔溃疡，有关节的肿痛，还有蛋白尿。检查中可以看到抗Sm抗体阳性、抗dsDNA抗体阳性。
其中的手指及面部的皮肤紧硬，比如还有石格利尔抗体的阳性，都是系统性硬化症的特异性表现。其他的表现脱发、口腔溃疡、关节肿痛、蛋白尿及dsDNA抗体阳性是系统性红斑狼疮的表现。两个疾病的诊断就明确了，就可以诊断为是系统性的红斑狼疮，合并了系统性硬化症的重叠综合征。
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