发生恶性组织细胞病的时候，有的时候需要和噬血细胞综合征进行鉴别诊断。
恶性组织细胞病的患者，细胞学上组织细胞不成熟，噬血细胞比较少，较少累及骨髓，往往器官浸润会更弥漫一些，淋巴结结构较大区域的消失，缺少淋巴细胞消减。骨髓或者是脾，淋巴结中可以见到成熟和不成熟的大颗粒淋巴细胞数量增加。
还需要和恶组样b细胞淋巴瘤进行鉴别，恶组样b细胞淋巴瘤是大b细胞的恶性克隆性增生，往往以发热、肝脾肿大、吞噬血细胞现象为特征，并且伴有实验室检查的异常，但是没有淋巴结的肿大、皮肤损害以及中枢神经系统的侵犯。