运动神经元病早期症状不明显，故早期很多患者难以察觉，一般病程进展缓慢，但某些类型可能进展较快。由于损伤部位的不同，临床表现为肌无力、肌萎缩和吞咽困难的不同组合。
典型症状，肌萎缩侧索硬化，发症状为一侧或双侧手指活动笨拙、无力、手指僵硬，随后出现手部小肌肉萎缩。随着病情进展，肌萎缩扩展到前臂和下肢，最后影响到面部和咽喉，受累部位有明显肌束颤动，在疾病晚期可出现伸舌无力、吞咽困难、咀嚼无力和发音不清等，进行性肌萎缩首发症状为单手或双手小肌肉萎缩、僵硬无力，逐渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群，进行性延髓麻痹，发音不清、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳、咀嚼无力、咽反射消失，一般无感觉系统和括约肌功能障碍。
原发性侧索硬化，首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态，伴随症状进行性延髓麻痹，有时同时损害双侧皮质脑干束，出现强哭强笑、下颌反射亢进，从而真性和假性延髓麻痹共存。