手掌心起水疱、发痒，最常见的可能是真菌感染导致的水疱型手癣导致。水疱型的手癣是皮肤癣菌感染引起，会有明显瘙痒，伴丘疹、红斑、水疱等情况。
还有一种情况，在手掌心出现水疱、发痒，考虑是病毒感染导致的手足口病，通常是肠道病毒感染导致。在出疹期间，口腔黏膜还有手掌心、脚底、屁股等部位都会出现红色的斑丘疹和小水疱的情况。
在手掌心起水疱、发痒，还有可能是湿疹，湿疹属于过敏性的一类皮肤疾病，通常跟接触一些碱性过强的肥皂、洗衣液等有关系。