恶性肉芽肿目前具体病因未明，有肿瘤、病毒感染，以及变态反应或自身免疫问题等学说。
大多数学者认为本病属淋巴系统的恶性肿瘤，虽然病限于鼻部和呼吸道。但进入病变晚期时，身体各内脏和淋巴结，及骨髓均可出现同样病变。而部分患者经放射治疗可获痊愈，所以认为符合肿瘤学说。
而新研究又发现，通过恶性肉芽肿组织进行细胞培养，以及病人的血清内，均可找到科萨奇病毒小体，所以也被认为本病和病毒感染有关。还有研究认为本病为一种过敏现象，通过免疫制剂治疗，患者症状也可缓解或消失，也就有了变态反应或自身免疫问题之学说。