正常人主要是因为性接触而感染梅毒。
梅毒患者及感染者是唯一的传染源，与其在无保护的条件下性接触时，由于生殖器机械性地摩擦，难免会引起皮肤黏膜的破损。因此，梅毒螺旋体可以通过破损的皮肤黏膜进入人体形成感染。
梅毒主要是发生于性活跃、有多个性伴侣或者是男性同性性接触者，在我国梅毒通过性接触感染的占总的感染人群的95%左右。曾经输血是经血液途径传播的主要风险，目前由于血源筛查方式的改变，这种途径传播已经极其罕见。夫妻一方患有梅毒时，需要同时治疗才能达到治愈的目标。