目前肺间质性纤维化病病因还不清楚，危险因素包括吸烟和环境暴露，例如金属、粉尘、木尘、吸烟指数超过20包，患肺纤维化病的危险性也明显增加。
还有人认为肺间质纤维化并与病毒感染有关。目前认为肺间质纤维化起源于肺泡上皮反复发生微小损伤后的异常修复。
反复的微小损伤导致肺泡上皮凋亡，上皮异常激活产生多种生长因子和趋化因子诱导固有成纤维细胞增生，从而促进成纤维细胞和肌成纤维细胞灶的形成，导致纤维疤痕形成蜂窝囊，形成肺结构破坏和功能丧失，从而引起一系列的症状产生。