手术是治疗胃肠间质瘤的基本手段，术式取决于肿瘤所在的部位，由于胃肠间质瘤多局限性的生长很少发生淋巴结的转移，一般以肿瘤完整切除切缘阴性为标准，不必常规做这个淋巴结的清扫。病灶小于2厘米的间质瘤，根据有无内镜下高危因素治疗原则为第一无高危因素可不予以处理，每6到12个月进行一次内镜检查即可。但是直肠间质瘤恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术可能变得困难，故倾向于洗澡的手术切除。
第二有高危因素，手术治疗术后可不进行辅助治疗是予以随访。病灶大于等于2厘米的间质瘤，可切除病灶应尽量争取根治性的切除某些特殊部位，如贲门、食管、直肠等手术难度相对大，并且还要考虑胃肠道功能及返流等手术并发症的问题，可直接采用伊马替尼治疗，也就是新靶点药物来治疗。