急性心肌梗死的基本病因是在冠状动脉粥样硬化的基础上，一支或者多支血管管腔急性闭塞。如果持续时间达到20到30分钟以上，就可以发生急性心肌梗死。
绝大多数的急性心肌梗死是因为，粥样硬化斑块的不稳定，导致糜烂破裂出血。从而在管腔内形成血栓，导致血管的急性闭塞。造成心肌持续性的缺血产生坏死。
有小部分的急性心肌梗死血管并没有明显的阻塞，称为冠状动脉非阻塞性心肌梗死。其原因包括斑块破裂或斑块侵蚀、冠脉痉挛、冠脉血栓栓塞、自发性冠脉夹层、应激性心肌病，以及其它类型的二型心肌梗死如贫血、低血压、心力衰竭等。