真性红细胞增多症的发病，有可能和遗传因素有着一定的关系。但是它不是一种遗传性的疾病，所以不会直接由父母遗传给孩子，但是它有一定的遗传易感性。如果家族当中有真性红细胞增多症的患者，其它家庭成员得这个病的几率有可能会出现增大。
另外，真性红细胞增多症的发生，还有可能和一些其它的因素关系，比如电离辐射。经常接触大剂量的电离辐射、x射线、伽马射线、镭元素，都有可能会导致真性红细胞增多症的发病率增加。
长期接触化学毒物、化学物质也有可能会损伤骨髓造血干细胞以及骨髓造血的微环境，导致真性红细胞增多症的发病率增加。另外，真性红细胞增多症的发生，还和病毒感染有着一定的关系。