很多物质都具有潜在的肾脏的毒性作用，长期接触这些肾毒性的物质，可以导致中毒性肾病的发生。
肾毒性的物质引起肾脏损害的原因，主要是由于肾脏本身血流量比较大，毒性物质可以随着血液循环进入肾脏，导致肾脏损害。由于肾毒性的物质在肾髓质和肾乳头部分浓度比较高，所以中毒性肾病在肾髓质及肾乳头部分的病变更加明显。
肾小管的上皮细胞可以从吸收和排泄肾毒性物质，所以这些肾毒性物质在肾小管管腔或肾小管上皮细胞内浓度增高，直接损伤肾小管上皮细胞，导致急性肾小管的坏死。
另外，由于肾小球毛细血管内皮的总面积远远超过体内其他器官，所以免疫复合物特别容易沉积于肾小球而引起免疫性的肾损害，这些都是中毒性肾病发生的原因。