脊髓空洞症的确切病因目前尚不是很清楚，一般认为与先天性的发育异常有关，也可以是继发性的脊髓空洞两种情况。一般后者是比较罕见的，原发先天发育异常是比较常见的。
比如先天性的脊髓神经管闭锁不全，就可以有脊椎的空洞症，这时可以伴有脊柱裂以及颈肋、脊柱侧弯等一些先天性的发育畸形。另外，脊髓血液循环的异常，比如血液循环的不佳，可以导致脊髓的缺血坏死而出现软化、形成空洞。
其他的一些原因包括机械性的原因，比如第四脑室的出口梗阻，也可以导致脊髓的空洞。如果脊髓自身有病变，比如损伤性的脊髓病或者是脊髓肿瘤性的病变，也可以导致脊髓空洞症的出现。