胸膜间皮瘤较难确诊，患者多于常规体检或X线检查时发现。胸部CT是目前首选的检查方法，常常表现为呈圆形、椭圆形、分叶状、肿瘤边缘光滑与纵隔胸膜呈锐角或钝角，增强扫描可有强化，患者多有大量的胸腔积液。常规胸水细胞学检查未必能明确诊断，阳性率低于30%。当胸膜有结节状病灶的时候，可以行CT定位细针穿刺针吸活检，以便确立诊断。
对于高度怀疑胸膜恶性肿瘤的患者，诊断性胸腔穿刺活检术容易导致肿瘤播散转移，故更倾向于在电视辅助胸腔镜下进行活检，其检出率高于90%，为了获得恶性胸膜间皮瘤早期诊断和可靠的诊断，对于所有可疑的患者均应该接受胸腔镜的检查，因为它可以提供更多的病理信息。