硫化血红蛋白血症的发生，主要是由于病人血液当中含有硫化血红蛋白超过了4%，或者是5克每升，可以诊断为硫化血红蛋白血症。
正常血液当中不含有硫化血红蛋白，如果是血红蛋白被氧化以后，又接触了一些可溶性的硫化物，比如说硫化氢，在氧化剂通常是过氧化氢存在的条件下，有可能会进一步的硫化成硫化血红蛋白，有的人如果是服用了磺胺类的药物，或者是非那西汀等药物，也有可能会出现硫化血红蛋白血症，部分患者有可能会伴有溶血性贫血。
通常情况下，硫化血红蛋白一旦形成，不能被逆转为血红蛋白，只有这种含有硫化血红蛋白的红细胞被破坏以后，才有可能离开血循环。