心肌致密化不全（NVM）的具体发病机制尚不十分清楚，多认为可能是胚胎时期心肌致密化过程停止所致，这可能与基因变异有关。
1、胚胎时期心肌致密化，胚胎发育的第一个月，冠状动脉循环形成前，胚胎心肌同冷血脊椎动物一样由海绵状相互交织的心肌纤维组成，其间形成深入凹陷的隐窝，心腔的血液通过这些隐窝营养相应区域的心肌。
2、第二个月心室肌逐渐从外膜到内膜，从基地部到心尖部开始致密化，隐窝被压缩成毛细血管，冠状动脉微循环逐渐形成。由于NVM的心肌改变与胚胎期心肌形态相似，心肌致密化不全被认为是上述正常的心肌致密化过程停止所致。尽管这一观点被广泛接受，但现如今没有心肌致密化停止的直接证据。
3、与神经肌肉疾病之间的关系，心肌致密化不全与神经肌肉疾病(NMDS)密切相关，最显著的报道发现82%的心肌致密化不全患者合并有NMDS，提示NVM与NMDS可能有共同的发病基础。