青霉素的不良反应中可以说药物的过敏反应最为常见，比如用药过敏的患者，可引起荨麻疹、各种皮疹表现、出现哮喘发作、呼吸困难、严重的过敏情况，也有导致过敏性休克的风险。
青霉素还有可能引发毒性反应，特别是长期或者大剂量使用这种药物，可导致肌肉痉挛、抽搐、昏迷或严重的精神症状，引起青霉素脑病，特别是婴幼儿或者老年人，还有肝肾功能不全的患者，这类毒性反应更容易出现。
长期应用青霉素药物也有导致静脉炎的可能，特别是药物浓度较高、输液速度较快，更容易引起这种常见的并发症。