引起手足口病的病毒，主要以肠道病毒阿萨奇A组多见。常见的形式是阿萨奇病毒A16型，还有肠道病毒EV71型。这些肠道病毒在湿热的环境下，更容易繁殖、生存，因此手足口病多发生于夏季。
手足口病可以通过感染者的排泄物、鼻咽分泌物、唾液和疱疹液等广泛传播，主要的传播方式是密切接触，接触被病毒污染的手，或是洗漱用品、贴身用具、玩具、食具，以及床上用品等都可能引起感染。
也可以通过呼吸道飞沫传播，或者是饮用被病毒污染的水或食物，或者因为食物污染引起感染。