中枢神经系统白血病的诊断，首先要有相应的中枢神经系统的症状和体征，比如剧烈的头痛、恶心、呕吐，神志精神的改变，以及肢体活动障碍。
查体可以有巴宾斯基征、奥本海姆征等阳性的表现。另外，需要进行腰椎穿刺脑脊液的化验检查。腰椎穿刺进行测压，通常脑压会有明显的增高或者脑脊液的流速大于60滴每分。
另外，需要进行脑脊液常规及生化的检查，通常白细胞数会有明显的升高，而潘氏试验阳性或者蛋白量增高，脑脊液血涂片可以见到白血病细胞。同时还要排除其他原因所造成的中枢神经系统的改变。