肾细胞癌的发病原因目前还不明确，但是可能和多种因素有关。
肾细胞癌的发生和吸烟密切相关，长期大量吸烟的患者发生肾细胞癌的风险明显增加。肥胖的患者发生肾细胞癌的风险也比较高，考虑肥胖患者可能伴有多种不良的生活习惯，这些不良习惯会对肾脏造成刺激诱发癌变。
肾细胞癌的发生还会以慢性的基础疾病有关，比如患有高血压、糖尿病等疾病的患者发生肾脏细胞癌的风险明显增加。有些患者经常接触有毒物质比如石棉、苯等，有毒物质会对肾脏造成刺激诱发癌变。