掌跖脓疱病的发生，可能与以下几方面因素有关：
第一，与感染因素有关，对于一些受到外伤的患者，同时感染了一定的细菌、病毒，可能会发生掌跖脓疱病。
第二，与金属元素致敏有关，例如一些患者镶有镍铬合金烤瓷牙后，镍和铬两种重金属元素被口腔黏膜吸收，进入血液循环系统，通过排汗的方式达到手足部位，使手足部位皮肤发生过敏而形成掌跖脓疱病。此外，对于含有重金属的表带、镜架等物品，也可能会导致掌跖脓疱病。
第三，与烟草因素有关，目前大量临床经验表明，经常吸烟者较不吸烟者更容易患病。