目前有关心脏横纹肌瘤的发病机制了解的不是很多。在新生儿与婴儿中心脏横纹肌瘤占心脏肿瘤的60%，部分病例在子宫内时就已经得到了诊断。
由于是多胚层形成，故认为是错构瘤，而不是真正的新生物。可能由胚胎心脏的成肌细胞演化而来。因不少病例同时有脑的结节硬化等病变。故考虑是心肌的瘤样增生。
三分之一到二分之一的儿童原发性心脏横纹肌瘤与结节性硬化有关。后者属于染色体显性遗传，可并发脑内错构瘤、面部皮脂腺腺瘤以及肾血管平滑肌脂肪瘤等。也有学者认为心脏横纹肌瘤可能是由于心脏正常复制过程部分出现凋亡延迟或失效而产生的。