消化性溃疡的病因和发病机制是多方面的，损伤与防御修复不足是发病机制的两个方面。
各种因素引起的胃酸，胃蛋白酶对胃黏膜的侵袭作用与黏膜屏障的防御能力间失去平衡，侵袭作用增强或和防御能力减弱都可出现消化性溃疡。幽门螺杆菌是消化性溃疡的重要致病因素，根除幽门螺杆菌有助于消化性溃疡的愈合及显著性降低胃溃疡的复发。
长期服用非甾体类药物，糖皮质激素，氯吡格雷，西罗莫司等药物的病人容易出现消化性溃疡。尤其非甾体类抗炎药是引起消化性溃疡的最常用药物，包括布洛芬，阿司匹林等。大量饮酒，长期吸烟，应激等等也是消化性溃疡的常见病因，胃石症病人因为胃石的长期机械摩擦刺激能产生胃溃疡，放疗可引起胃和十二指肠溃疡。促胃泌素瘤，克罗恩病，肝硬化，慢性阻塞性肺疾病，休克，全身感染，急性心肌梗死，脑卒中等因机体应激也常会引起消化性溃疡。