反应性组织细胞增多症，主要是由于一些疾病所导致的。病毒感染是最多的，比如病毒性肝炎、传染性单核细胞增多症、腺病毒、登革热病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒、EB病毒，都可以导致反应性的组织细胞增多症。
细菌性感染当中，以肠道的革兰氏阴性杆菌为主。伤寒、结核病，或者是寄生虫病，比如疟疾，都有可能会导致反应性组织细胞增多症。另外一些血液系统的疾病、白血病、淋巴瘤，或者是结缔组织病、风湿病、恶性肿瘤，也有可能会导致反应性组织细胞增多症的发生。
使用了一些免疫抑制剂，或者是脾脏切除术以后，也有可能导致反应性组织细胞增多症发生。