绝大多数心脏性猝死发生在有器质性心脏病的病人，西方国家心脏性猝死约80%由冠心病及其并发症引起。
心肌梗死后左室射血分数降低是心脏性猝死的主要预测因素。各种心肌病是冠心病易患年龄前心脏性猝死的主要原因，如肥厚型梗阻性心肌病、致心律失常型右室心肌病。此外还有离子通道病，如长QT间期综合征、Brugada综合征等。
另外极度情绪变化、精神刺激可通过兴奋交感神经、抑制迷走神经导致原发性心脏骤停，也可通过影响呼吸中枢调节引发呼吸性碱中毒，导致呼吸心跳骤停，还可诱发原有心血管病发作诱发心脏骤停，如儿茶酚胺敏感性室性心动过速、应激性心肌病等。