肛门退烧栓有副作用。特别是在发热的同时伴随胃肠道不适，比如腹泻或者本身患有胃病，都有可能会对直肠黏膜产生刺激性，因此有可能会加重原有的胃肠道不适。除此之外，还有可能会引起食欲下降、恶心、呕吐、反酸等，个别患者甚至还容易出现胃溃疡、胃出血、胃痉挛。
常用的肛门退烧栓一般是吲哚美辛，如果连续应用，还有可能会造成体温过低、细胞减少或者荨麻疹。
需要注意肛门应用的退烧药也是非甾体类的镇痛消炎药物，如果本身患有消化道溃疡、出血，或者对此类药物过敏，尽量避免使用此类药物。