临床上无论急性化脓性颅骨骨髓炎，还是慢性颅骨骨髓炎，无论颅骨骨髓炎保守治疗还是手术治疗，都需要使用抗生素规范治疗。由于颅骨骨髓炎的主要致病细菌有金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌，及厌氧菌，甚至还可能合并真菌感染等。
因此主要针对上述致病菌采用有效的抗生素抗炎治疗，如第3代头孢菌素及第4代头孢菌素类。必要时采用碳青霉烯类抗生素治疗。但最好采用分泌物细菌培养，根据细菌培养结果选用敏感的抗生素。
另外还要注意抗生素是否能够通过血脑屏障。