肠道恶性淋巴瘤的具体病因不祥，但是可能和多种因素有关。
根据临床资料统计，肠道淋巴瘤的发生有家族聚集现象，有些患者的家族可能存在有致癌基因，基因可以在亲代之间发生遗传，使家族内的患者患病的风险增高。
有些患者发生肠道淋巴瘤和肠道病毒感染有关，病毒可以对肠道的淋巴结造成刺激，诱发癌变；肠道淋巴瘤的发生还和患者的免疫力有关，免疫力低下的患者发生肠道淋巴瘤的风险明显升高；有些患者还和环境中的有害刺激有关。